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从单一男性的细胞分化出XX和XY型体细胞，证实胚胎的性别差异发育始于基因而非激素
大多数人有两条性染色体，通常是两条X 或 一条X和一条Y。 研究表明，这些染色体还具有更广泛的影响，有助于免疫系统功能、神经元发育、疾病易感性和药物反应等过程。 但是研究 X 和 Y 染色体的具体功能具有挑战性。例如，使用当前的工具很难区分基因与激素的影响。
现在，科学家们已经设计出一种可以克服这一障碍的工具——首次从同一个人身上生成 XX 和 XY 细胞。 这组独特的细胞可以帮助研究人员解决长期存在的问题，即性染色体如何影响疾病以及它们在早期发育中的作用。
“这是一组非常酷的细胞系。”西北大学药理学教授 Barbara Stranger 说，她没有参与这项研究。 “我们以前有过来自男性和女性的细胞系，但它们来自同一个人，具有相同的性染色体差异——这是一大步。”
以色列 Hadassah 医学中心的妇产科教授 Benjamin Reubinoff 和他的团队开始了这个项目，以克服人类性别差异研究的瓶颈。根据 Reubinoff 的说法，目前主要有两个问题：难以区分染色体和激素的影响，以及无法在排除其他基因的贡献的同时探明 X 和 Y 染色体的影响。 “进行这项研究的主要原因是缺乏一个很好的模型来研究人类男性和女性之间的差异。”Reubinoff 说。 “有动物模型，但没有人体模型。”
为了创建这样一个模型，Reubinoff，他以前的医学博士生Ithai Waldhorn 和其他同事首先申请到 Klinefelter 综合症患者的白细胞，那是一种男性个体出生时多出一条 X 染色体的疾病。这些细胞来自科里尔医学研究所的储存库，人们志愿捐赠的样本，用于广泛的生物医学研究项目。捐赠者有一种罕见的“杂合”形式的病症，其中一些细胞具有三个性染色体 (XXY)，一些具有两条 X 染色体，一些具有一条 X 和一条 Y。研究人员将所有三种细胞类型重新编程为 诱导多能干细胞，具有自我更新和发育成神经元、肌肉细胞或其他细胞类型的能力。
最终，该团队生成了 XX 和 XY 细胞，除了它们的性染色体外，它们在遗传上是相同的。 然后，研究人员进行了一系列实验，复制了先前对其他模型的研究结果。例如，他们证实了先前发现的、可在 XX 或 XY 细胞中开启的基因差异。他们还诱导干细胞发育成未成熟的神经元，并发现了先前报道的早期神经发育性别差异的证据。 “令人欣慰的是，该模型确实显示了其他系统报告的性别差异。”Reubinoff 说。他们的研究结果发表在上个月的《干细胞报告》上。
“这是一项设计精良的研究，证实了性别差异在发育早期就开始的观点——并且它们取决于性染色体，因为这是唯一可以解释这些差异的因素。”癌症专家和天普大学的细胞生物学教授 Nora Engel 说。
过去，研究人员曾使用“四核心基因型”小鼠模型探索性染色体对动物的影响，其中包括修改名为 Y(Sry) 的基因。 Y 染色体的这个区域包含睾丸发育指令，基因工程会产生具有 XX 染色体+睾丸 或 XY 染色体+卵巢的模型动物。具有相同性器官但染色体不同的动物使科学家能够将性染色体的影响与生殖器官分泌的性激素的影响区分开来。 Stranger 说，小鼠模型对性别差异研究领域具有变革性。 她补充说，能够将这项研究转移到人类身上“真的很巧妙”。
目前，Reubinoff对单独使用干细胞进行的实验感到兴奋。 “至少在理论上，你拥有一种工具，你可以 [无限制] 使用它来生成任何细胞类型并为各种类型的疾病开发模型。我们开发的模型开阔了未来研究的视野。”
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